刘素英医生的科普号

反复自然流产（胎停）原因非常复杂，之前我曾经跟大家谈过，胚胎染色体异常会引起胎停（占50%左右）。那么其他引起胎停的原因又有哪些？今天谈谈自身免疫性疾病。免疫性疾病患者体内存在大量针对自身细胞抗体，诱发免疫反应，容易引起小血管血栓，早期影响胚胎着床，中期胎盘供血不足，如果不进行干预和治疗，结局多为胎停，活产率很低。临床上哪些疾病与免疫失调有关系呢？常见的有甲状腺疾病，如果曾经患过桥本氏甲状腺炎，体内会存在抗甲状腺抗体，这些抗体同样会对怀孕有不良作用。系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，抗磷脂综合征等自身免疫疾病也会产生抗，体内会产生抗有些病人在备孕之前已经存在这些疾病，经过治疗后缓解可以怀孕，但有些病人并不知道自己的患有这类疾病，因此有反复胎停病史的患者要及时到专业医生就诊，详细进行免疫检查非常重要，这类疾病又是可以正规治疗后可以获得比较满意的效果。 目前反复胎停以及生化妊娠的病人不在少数，即使那些很困难的患者在我们门诊经过抗炎，抗凝以及使用免疫球蛋白后，患者获得了非常好的妊娠结局，所以如果存在原因未明的反复胎停即使就诊非常重要。

什么是多囊卵巢综合征？多囊卵巢综合征是青少年及育龄期妇女最常见的内分泌代谢性疾病之一，患病率达5%-10%，主要表现为月经稀发、闭经，常需要用黄体酮诱导月经来潮，部分患者肥胖、多毛、不孕，B超检查提示卵巢多囊样改变，双侧或者一侧卵巢多个小卵泡。部分患者血激素报告提示雄激素升高等，是青少年女性月经失调的主要原因之一，也是女性不孕的主要原因之一。多囊卵巢综合征都有哪些表现？多囊卵巢综合征临床表现呈多样性，主要为月经不调和不孕不育。1、月经失调：月经量少、月经稀发甚至闭经，卵泡不能正常发育和排卵2、多毛、痤疮3、肥胖：大约50%患者有肥胖表现，这部分患者常伴有血糖升高，胰岛素升高。4、B超：卵巢呈多囊样样改变，双侧或一侧卵巢多个小卵泡。多囊卵巢综合征如何治疗？1.青春期：主要的治疗方法为药物调整月经周期，维持月经周期不超过50天，如果有肥胖则需要减重，超重者减重很重要，因为一部分人减重后月经可以自然恢复，这样也就避免了常去医院的舟车劳顿。雄激素高的则要降雄激素。具体的治疗要到生殖内分泌门诊就诊。2.育龄期：多囊卵巢综合征一个重要的特点是卵泡发育障碍，导致不孕，所以药物诱导卵泡发育和排卵是治疗不孕的重要环节。促排卵可以在门诊进行，药物分口服、肌肉注射和皮下注射三种，具体用哪种药物医生会根据患者具体情况决定，多数患者经过促排卵药物治疗后会自然怀孕，但是如果丈夫精液质量不佳或者女方输卵管通畅度不好，即使有排卵仍然不能怀孕，如果存在这些情况就需要借助试管婴儿帮助受孕。试管婴儿是体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术的俗称，女性经过药物促使卵泡发育，待卵泡成熟后取出卵子，在体外与精子发生受精并培养3~5天，再将发育到卵裂或囊胚期阶段的胚胎移植到宫腔内，着床发育成胎儿的全过程。利用体外受精技术产生的婴儿称为试管婴儿，这些婴儿最终和自然受孕一样在妈妈的子宫内长大。多囊卵巢综合征备孕前的注意事项1、控制体重：对于超重的女性，孕前减重很重要，一方面体重过重的情况下常规剂量的促排卵药物效果不好，需要加大用量，另外怀孕后患糖尿病、高血压、流产的概率增加，会增加母亲和胎儿的风险。2、调整内分泌：对于伴有雄激素升高和糖尿病、胰岛素抵抗以及甲状腺功能异常的患者要纠正后再尝试怀孕。总之，多囊卵巢综合征在临床上的表现是多样性的，医生会根据每个个体的情况进行治疗。

反复胚胎移植失败有多方面的原因，主要包括精子、卵子、胚胎质量，子宫内环境、内膜厚度、免疫等因素。精、卵质量决定胚胎质量，促排卵方案与卵子质量密切相关，综合分析既往促排卵方案、制定下次促排准备及用药方案非常重要，目的是获得优质卵子。在得到优质的胚胎后可以先冷冻保存，目前的冷冻技术已经非常先进，胚胎的存活率达到99%以上，所以不用担心冷冻带来的胚胎损伤。下一步就是准备子宫内膜，内膜的准备方案也很多，在准备过程中如果发现内膜生长缓慢或者超声提示有黏连，就采用宫腔镜方法解决黏连，内膜的问题解决后要制定合适的移植方案，其实对一个反复移植失败的患者来说，从促排卵开始就要对后续的胚胎移植方案做好详细的准备了，而不是走一步看一步。量身订做很重要，每个患者的情况是不一样的，只有制定个体化的治疗方案才会离成功更近一步。二部法移植就是先移植一个第二天的胚胎，目的是增加内膜接受性，三天后再移植一个囊胚，在准备内膜阶段同时采用免疫疗法，已经有多位患者用二步法移植获得了成功。

患者40岁，结婚10年，原发不孕，月经规律，周期26-27天，经期7-9天，经期严重腹痛，需要服止痛药物，超声显示双侧卵巢内膜样囊肿，左侧囊肿大小4.5*4.0*4.3cm, 右侧囊肿4.6*4.0*3.9cm,CA25：108iu/l, CA83iu/l, 2只长效达菲林移植卵巢囊肿，待囊肿明显缩小、CA25、CA199降至正常后促排卵，共取卵2次，每次1个优质胚胎，休息2个月后采用降调+人工周期准备内膜,将2个胚胎一起解冻后移植，成功怀孕，目前孕10周，随访胎儿发育正常。该患者不孕是因为严重内膜异位症，双侧卵巢囊肿偏大，血标记物提示卵巢内在环境不佳，需要先用药控制，再促排卵，从而获得优质胚胎。在此基础上再精心准备内膜使得成功率得以改善。

病例1患者30岁，结婚5年未孕，月经稀发，周期2-3个月，需用黄体酮月经才能来潮，身高160 cm,体重70kg，体重指数27.3，血性激素提示雄激素升高，阴道超声提示双侧卵巢窦卵泡均在12个以上，输卵管造影提示通而极不畅，男方精子质量基本正常。患者婚后1年开始在妇科及不孕门诊治疗，曾口服枸橼酸氯米芬、HMG促排卵治疗近1年，有时有排卵未孕，2015年4月在外院长方案超排卵，获卵9个，IVF后正常受精8个，但是培养至第三天，胚胎发育慢，碎片多，无有效胚胎，未能够移植，此时，患者心理压力极大，近1年未再求助治疗。2016年2月患者来我院就诊，经过减重，降雄激素和治疗胰岛素抵抗3个月后再采用个体化促排卵方案，获得卵子12个，IVF后正常受精10个，有效胚胎8个。患者休息1个月后，行胚胎复苏移植，成功怀孕，目前怀孕3个月，胎儿发育正常。分析：该患者为多囊卵巢综合征，具体表现为稀发排卵或者不排卵，而且肥胖，存在糖代谢紊乱，如果没有调整内分泌和糖代谢就施行促排卵，卵子质量不佳，导致无有效胚胎可用，经过调整异常的激素水平，改善糖代谢以及减重后再行试管婴儿，获得良好结局。病例2患者23岁，结婚2年不孕，月经周期3-6个月，需用黄体酮才能来潮，身高168cm,体重57kg, 超声检查，双侧卵巢多个小卵泡，每侧卵巢窦卵泡数超过15个，激素检查无高雄血症，从未使用促排卵药物，丈夫精子质量正常，人工月经周期，月经来的第三天口服枸橼酸氯米芬每天一次，每次2片，连服5天，B超未见生长卵泡，注射尿促性素每天一次，每次75IU,连用4天，卵泡开始生长，主导卵泡直径大于20mm后，注射达必佳0.1mg, 指导同房，尝试自然怀孕，3天后复查B超，黄体形成，提示已经排卵，目前已经成功怀孕10周，胎儿发育正常。分析：该病例同样为多囊卵巢综合征患者，体重指数正常，多囊卵巢的患者又胖有瘦，表现形式也各不相同，但是共同的是排卵障碍，该患者没有高雄激素，而且没有胰岛素抵抗，所以直接尝试促排卵治疗，但是对枸橼酸氯米芬不敏感，所以联合HMG使用，并用达必佳诱导卵子成熟，最终成功排卵和怀孕。病例3患者41岁，结婚10年，自然流产3次，夫妇双方染色体均正常，流产物染色体正常，免疫检查提示封闭抗体不足，输卵管检查提示阻塞，采用丈夫淋巴细胞注射治疗3个周期，复查封闭抗体阳性，分别于2014年5月及7月微刺激方案促排卵，每次获卵1个，优质胚胎1个，均行冷冻，2014年9月将2个冷冻胚胎一起复苏后移植，移植后中西医结合保胎，同时口服环孢素A保胎，成功妊娠，剖宫产一男婴。分析：该患者为免疫因素导致的复发性流产，而且年龄偏大，经过免疫治疗后，采用轻微刺激方案，获得了优质的胚胎，胚胎移植后除了常规保胎方法外，使用抗排异的环孢素A治疗，使得妊娠成功维持至足月分娩。环孢素A是一种强效免疫抑制剂，近30年来在临床上广泛用于防止器官移植后的免疫排斥和治疗自身免疫性疾病，研究发现，小量的环孢素能够促进早期妊娠绒毛滋养层细胞的增殖和侵袭，对胚胎着床有促进作用。

什么是囊胚培养？囊胚培养是指精子卵子结合为受精卵，继续在培养箱内培养5-6天，然后再进行移植的方法。囊胚培养有什么好处？1.囊胚培养能够筛选掉发育潜力差的胚胎，早期的胚胎（受精后第二或者第三天的胚胎）细胞数目为4-8个。而囊胚阶段的胚胎细胞数目高达100多个，因此只有发育能力强的胚胎才能够发育到囊胚阶段，所以囊胚培养可以进一步筛选出优质的胚胎，从而达到提高妊娠率的目的。2.第三天移植的胚胎妊娠率在40%左右，而囊胚移植胚胎和内膜的同步性更好，妊娠率可以达到50-60%，即使移植一个优质囊胚，成功率也达到了50%甚至更高。3.囊胚移植大大降低了宫外孕的发生，因为囊胚移植后通常1-2天后胚胎开始着床，而且囊胚体积比较大，不容易游走到输卵管，所以宫外孕率显著下降。4.如果单囊胚移植，会降低多胎妊娠的发生，考虑的目前二胎的放开，部分女性年龄偏大，而且有剖宫产的病史，单囊胚移植更适合这部分人群。4.囊胚培养对胚胎实验室要求高：因为胚胎在培养箱内培养的时间长，所以需要更高的培养条件，包括技术及设施条件囊胚培养适合的人群1.年轻、第三天胚胎数目多，囊胚培养形成率高2.多次第三天胚胎移植没有怀孕，排除了子宫因素3.有宫外孕病史哪些不孕症患者不适合囊胚培养和移植？因为在囊胚培养的过程中，会筛选掉那些发育能力不佳的胚胎，但是不能否认的是这部分胚胎中仍会有少部分会发育成胎儿，所以对那些卵子数目不多，年龄大的妇女，如果囊胚培养，可能会出现发育不到囊胚，无囊胚移植的情况。目前我们中山医院生殖中心胚胎冷冻复苏率高达98%，囊胚培养后移植的成功率60%左右，其中单囊胚移植成功率也超过了50%， 一些困难的病人，多次移植失败的患者，采用二步法移植成功率也显著改善。

新鲜胚胎移植是在超排卵之后，超排卵往往引起多个卵泡发育，进而导致血液中高雌激素水平，孕酮也常常会过早升高，超过生理剂量的雌孕激素会引起子宫内膜发生一系列变化，内膜提早成熟，与胚胎发育的同步性下降，影响胚胎种植，即使怀孕，低体重儿、小于胎龄儿发生率也会上升。而冻融胚胎移植则避免了超排卵导致的高雌、孕激素对内膜的不利影响，对胚胎的发育、种植及胎儿的生长发育均类似于自然妊娠，也显著降低了卵巢过度刺激及宫外孕的发生。综上所述，冷冻胚胎移植出生的新生儿在全球范围的上升速度大大超过了新鲜胚胎移植新生儿数量，人们越来越意识到冷冻胚胎移植带来的益处。

在试管婴儿周期中，出现胚胎发育停滞、反复种植失败、及多次自然流产的常见原因为胚胎染色体异常，非整倍体为主要因素。因此对移植前的胚胎进行非整倍体或遗传疾病的筛查，确保移植的胚胎为正常胚胎，将会改善试管婴儿的临床结局。目前上海集爱在PGD的基础上开展PGS技术，通常胚胎在进行囊胚培养后，将培养到适合阶段的囊胚，采用显微活检的方法取数个滋养层细胞，进行染色体分析，将活检后的囊胚冷冻。正常的囊胚在以后的复苏周期进行解冻移植。PGD：Preimplantation Genetic Diagnosis，胚胎植入前遗传学诊断PGS：Preimplantation Genetic Screening，胚胎植入前遗传学筛查

一、什么是复发性流产复发性流产顾名思义就是发生多次自然流产，一般指三次或者三次以上，也有的国家把复发性流产的次数界定在两次或者两次以上。一对夫妻发生一次流产，通常认为是偶然发生，如果连续两次或者更多就要引起关注，需要进行详细检查，找到发生流产的原因，针对原因进行治疗。二、胚胎染色体异常会导致流产吗？在众多流产原因中，胚胎染色体的数目和结构异常是导致胚胎停育的重要原因，大约占据了半壁江山。正常胚胎的染色体数目应该是23对染色体，如果多了一条，或者少了一条都会对胚胎发育造成致命性损害，最终结局是胎停，只有个别的三体（像13，18，21号染色体）有的时候不会胎停，但是也会在怀孕中期通过抽血，无创，唐筛，羊水等检查确诊，需要引产。染色体的结构出现问题，如大片段的缺失或重复也会导致胚胎停育，自然流产。综上所述，胚胎染色体是否正常对胚胎的发育起着决定性作用，如果出现胎停，刮宫做绒毛染色体监测，排除是不是胚胎染色体的原因至关重要。三、如果流产的原因是胚胎染色体出了问题，下次怀孕怎样避免？可以做胚胎移植前筛查，挑选正常染色体的胚胎移植会大大降低自然流产的概率。